Sentinel Node Ovarian Cancer (SONAR) (schildwachtklier bij het ovariumcarcinoom)

MUMC+ Maastricht

 

Het voorstel is ingediend door prof. dr. Roy Kruitwagen en dr. Toon van Gorp, beide gynaecoloog-oncoloog aan het MUMC+ te Maastricht.

Doel van het onderzoek

Doel van het onderzoek is het ontwikkelen van een betrouwbare schildwachtklierprocedure bij het klinisch vroegstadium ovariumcarcinoom. Met ondersteuning van een aantal nog te verrichten pilotstudies wordt een (inter)nationaal projectvoorstel geschreven voor een grootschalige subsidie­aanvraag bij een (andere) externe subsidiegever.

Achtergrond

Ovariumcarcinoom is binnen de gynaecologie de maligniteit met de hoogste mortaliteit. In Nederland bedraagt de incidentie 14-15 per 100.000 vrouwen per jaar met een mortaliteit van 12-13 per 100.000. Deze hoge mortaliteit wordt vooral verklaard door het gegeven dat de diagnose OC bij ongeveer 75% van de vrouwen pas laat wordt gesteld, wanneer al uitgebreide metastasering heeft plaatsgevonden. In die gevallen waarbij het ovariumcarcinoom in een ogenschijnlijk vroeg-stadium wordt herkend, dient ter verdere diagnostiek een zogenaamde stadiëringsoperatie plaats te vinden. Volgens de ‘International Federation of Obstetrics and Gynaecology’ (FIGO) omvat een stadiëringsoperatie, behalve het verwijderen van uterus en adnexa een omentectomie, diverse peritoneumbiopten, en een complete pelviene en para-aortale lymfklierdissectie. Vooral met betrekking tot de uitgebreidheid van de lymfklierdissectie bestaat veel variatie als ook discussie. Dit omdat een dergelijk radicale procedure gepaard gaat met de nodige morbiditeit, waaronder zenuw- en vaatletsel, toegenomen bloedverlies, toegenomen operatie­duur en het ontstaan van lymfocêles en lymfoedeem.

Bij een complete pelviene en para-aortale lymfadenectomie zijn tot ruim 250 lymfklieren beschreven! De Nederlandse richtlijn stelt dat het identificeren van lymfkliermetastasen toeneemt met een toenemend aantal verwijderde lymfklieren. Echter, omdat niet overtuigend is aangetoond dat een radicale lymfadenectomie een

verbeterde overleving geeft dan een adequate lymfkliersampling, en gepaard gaat met vooral late morbiditeit, wordt een adequate lymfkliersampling geadviseerd. Een adequate lymfkliersampling is daarbij gedefinieerd als een procedure waarbij minimaal tien lymfklieren zijn verwijderd uit de verschillende anatomische regio’s waarvan de belangrijkste zijn: para-aortaal en para-cavaal tussen de vena renalis en de arteria mesenterica inferior, para-iliacaal, en de fossa obturatoria.

Eigen onderzoek

In 2011 is drs. Marjolein Kleppe in het MUMC+ een PhD-traject gestart met als centraal onderwerp lymfkliermetastasen bij het klinisch vroeg-stadium ovarium­carcinoom. Zij is op 15 december 2016 op haar onderzoeksresultaten gepromoveerd.

Incidentie lymfkliermetastasen

In een review (14 studies werden geïncludeerd) bedroeg de incidentie van lymfkliermetastasen bij patiënten met een klinisch vroeg stadium epitheliaal ovarium­carcinoom ruim 14% (spreiding 6-30%). Hiervan werd 6.7% alleen paraaortaal gevonden, 3.3% alleen pelvien en 4.3% in beide regio’s. In conclusie kan gesteld worden dat de incidentie van lymfkliermetastasen in klinisch vroeg stadium epitheliaal ovariumcarcinoom aanzienlijk is en zowel gevonden wordt in de para-aortale en pelviene lymfklieren.

Lymfklierstadiëring in Nederland

In een nationale cohortstudie werden 3.658 patiënten, gediagnosticeerd in de periode 2000-2012 met een vroeg-stadium (FIGO I-IIA) epitheliaal ovariumcarcinoom

aangevuld met patiënten met een gevorderd stadium (FIGO IIIA1) alleen op basis van lymfkliermetastasen geïncludeerd. In 1.813 (49.6%) patiënten werden daadwerkelijk lymfklieren verwijderd als onderdeel van de stadiëring. De relatieve overleving van patiënten waarbij lymfklieren werden verwijderd (inclusief de patiënten

met positieve klieren) was significant beter dan bij patiënten waarbij geen lymfklieren

werden verwijderd. Er werd ook een significante relatie werd gevonden tussen het aantal verwijderde lymfklieren en de overall overleving. Bij 20 of meer verwijderde lymfklieren werd geen effect meer gezien op de overleving . Bij patiënten met een lymfklierdissectie van 10 lymfklieren of meer er werd geen significant verschil gevonden in relatieve overleving tussen de groep die chemotherapie kreeg en de groep zonder chemotherapie, ook niet voor de groep met hoog risico kenmerken (FIGO IC en IIA en/ of graad 3 en/ of clearcell histologie.

Lymfdrainage ovarium

Tot nog toe is verrassend genoeg de lymfedrainage van het ovarium slechts zeer beperkt onderzocht. Er werden drie menselijke vrouwelijke foetussen en een weefselpreparaat van een vrouwelijk volwassen kadaver bestudeerd. Twee belangrijke lymfdrainage routes (naar respectievelijk de para-aortale / para-cavale lymfklieren en de iliacale lymfklieren), en één minder uitgesproken lymfdrainage route werden ontdekt. Ook de lymfvaten die de tubae draineerden volgden dezelfde route als die van het ovarium.

Schildwachtklierprocedure

De schildwachtklier of sentinel node is de eerste lymfeklier waar een orgaan of lichaamsdeel op draineert. De histologie van deze lymfklier zegt iets over de status van de andere lymfklieren in de desbetreffende anatomische regio. Detectie van een negatieve sentinel node suggereert dat de andere lymfklieren ook negatief zijn. Een sentinel node procedure kan zodoende zorgen voor een meer accurate herkenning van de lymfklierstatus dan een aselecte lymfkliersampling. Het toepassen van dit principe is in de dagelijkse praktijk geïntroduceerd bij diverse tumoren zoals mamma- en vulvacarcinoom, en wordt momenteel onderzocht bij het cervix- en endometrium­carcinoom.

Sentinel node studies bij het ovariumcarcinoom zijn tot op heden zeer beperkt. In twee eerdere studies werd de tracer direct in het ovarium gespoten. Dit kan lastig zijn

bij het bestaan van een grote ovarium tumor. Bovendien bestaat een reële kans op spil. Wij onderzochten of de sentinel node ontdekt kan worden door injectie van de tracers (blauwe kleurstof en technetium-99-m-gelabeld albumine nanocolloid) in de

ovariële ligamenten in plaats van het injecteren in de cortex van het ovarium. Dit om potentiele tumorspil te voorkomen. Ook is het bij deze techniek mogelijk om de tracer telkens op dezelfde locatie in te spuiten, ongeacht de grootte van de tumor.

Geïncludeerd werden patiënten met een ovariële tumor, verdacht voor maligniteit waarbij een laparotomie met vriescoupe-onderzoek was gepland. Het uitvoeren van de sentinel node procedure was succesvol in 21 van de 22 patiënten (96%). In één patiënt met een dermoïd cyste bestonden teveel adhesies zodat de ovariële ligamenten niet bereikt konden worden zonder daarbij de normale anatomie te beïnvloeden.

In alle patiënten werd, bij transperitoneale detectie met behulp van de gamma-probe, minimaal één ‘hotspot’ geïdentificeerd binnen vijftien minuten na injectie met locaties die goed correleren met de resultaten van het review over de incidentie en lokalisatie van lymfkliermetastasen in klinisch stadium I-II epitheliaal ovariumcarcinoom. Resectie van de sentinel nodes werd uitgevoerd bij de zes patiënten met een invasieve tumor. Bij alle patiënten konden de sentinel nodes worden geïdentificeerd met de gamma-probe. Bij slechts twee patiënten konden de sentinel nodes ook worden herkend op basis van blauwverkleuring. Bij vier patiënten werd na het openen van het retro-peritoneum nog een extra sentinel node gevonden in dezelfde regio, bij drie patiënten werden er ook nog extra sentinel nodes gevonden in andere regio’s. Bij histologisch onderzoek werd in alle weefsel-fragmenten een lymfklier herkend waarbij vier keer meer dan één lymfklier werd herkend. Bij één patiënt werden metastasen gevonden in de verwijderde sentinel nodes. Drie van de vier verwijderde sentinel nodes bevatten micrometastasen, ook één lymfklier van de overige acht non-sentinel nodes was positief.

We hebben met deze studie laten zien dat injectie van de tracers in de ovariële ligamenten een werkbare methode kan zijn voor de detectie van de sentinel node(s) bij het vroeg stadium ovariumcarcinoom. Eén of meer sentinel nodes werden ontdekt met de gamma-probe in alle patiënten die de procedure ondergingen. De locaties waar de sentinel nodes werden gevonden, correleren goed met de belangrijkste lokalisaties van lymfkliermetastasen bij patiënten met een klinisch stadium I-II epitheliaal ovariumcarcinoom. De beschreven sentinel node procedure kan, indien de resultaten worden bevestigd in grotere toekomstige studies, leiden tot minder morbiditeit en complicaties met behoud van of mogelijk zelfs verbeterde detectie van lymfkliermetastasen.

Stand van zaken

Recent is een studie gestart (SONAR 2) in het MUMC+ Maastricht, RadboudUMC, en Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis Amsterdam, om een antwoord te geven op

de volgende vragen:

1. Is de beschreven techniek van het injecteren in de ovariële ligamenten ook uitvoerbaar wanneer het adnex al is gereseceerd:
2. injectie nadat bij vriescoupe-onderzoek de tumor maligne blijkt te zijn en aldus de lymfkliersampling met zekerheid geïndiceerd is.
3. injectie tijdens een tweee chirurgische ingreep (eventueel laparoscopisch) ter completering van de stadiëring nadat bij een eerdere ingreep het adnex al is gereseceerd.
4. Is de blauwverkleuring van de sentinel node ten tijde van de retroperitoneale exploratie afhankelijk van het tijdsinterval tussen injectie en exploratie?
5. Is het zinvol om een mobiele gamma-camera te gebruiken tijdens de ingreep om de detectie van de sentinel node(s) te vergroten.

Daarnaast dient ook nog aandacht besteed te gaan worden aan een betrekkelijk nieuwe techniek waarbij gebruik wordt gemaakt van een immunofluorescerende tracer (ICG):

heeft het gebruik hiervan voordelen in vergelijking met het gebruik van radioactieve tracer en een blauwe kleurstof?

Het ultieme doel van dit onderzoeksproject is om te komen tot een multicenter (inter)nationale prospectieve studie waarbij de accuraatheid van de sentinel node procedure bij het epitheliaal ovariumcarcinoom bepaald gaat worden.

Om dit doel binnen afzienbare tijd (maximaal 2 jaar) te bereiken heeft Ruby and Rose een ondersteunende subsidie verstrekt voor de parttime aanstelling van een arts-onderzoeker om de resterende pilot studies vlotter te laten verlopen en een projectvoorstel te schrijven voor een grootschalige subsidieaanvraag bij een externe subsidiegever alsmede de materiaalkosten gerelateerd aan het gebruik van de immunofluorescerende tracer (ICG).

Drs. Stephanie Speth is als onderzoeker bij dit project betrokken. Zij is al tijdens haar studie geneeskunde betrokken geraakt bij deze onderzoekslijn en heeft hierover al gepubliceerd. Met de uitwerking van bovengenoemde vragen kan zij een PhD traject afronden. Daarnaast is Yorne Ubachs, basisarts en PhD-kandidaat als onderzoeker aangetrokken.